Zwiększenie występowania celiakii

S. Lohi, et al., Aliment Pharmacol Ther., 2007.

Tło badań:
Liczba zdiagnozowanych przypadków celiakii w ostatnim czasie wzrosła i wg badań przesiewowych występowanie tej choroby w populacji wynosi 1%.

Cel:
Celem badań było ustalenie czy wzrost liczby postawionych diagnoz odzwierciedla prawdziwy wzrost częstości występowania choroby.

Sposób przeprowadzenia badań:
Częstotliwość występowania celiakii określano na podstawie badań dwóch reprezentatywnych grup dorosłych Finów dwukrotnie: w latach 1978-80 i 2000-01. Grupa pierwsza liczyła 8000, druga – 8028 osób. Pod uwagę byli brani zarówno pacjenci chorzy na celiakię, już klinicznie zdiagnozowani, jak i dotychczas nie rozpoznani.

Wyniki:
W latach 1978-80 tylko 2 pacjentów zostało klinicznie zdiagnozowanych (co daje 0,03% częstotliwości występowania choroby w populacji), w porównaniu do 32 rozpoznanych w 2000-01 (0,52%). W tym samym czasie występowanie dotychczas nierozpoznanych przypadków wzrosło znacząco: z 1,03% do 1,47%. Wyniki te dają sumaryczną częstotliwość występowania choroby: 1,05% w latach 1978-80 i 1,99% w 2000-01.

Wnioski:
Zaobserwowano, że powszechność występowania celiakii w Finlandii podwoiła się w czasie ostatnich 2 dekad, lecz wzrost ten nie może być kojarzony z lepszą wykrywalnością choroby. Odpowiedzialne są za to czynniki środowiskowe, które wymagają dalszych badań.

Celiakia, jest chroniczną chorobą autoimmunologiczną, powodowaną spożywaniem glutenu. Daje ona objawy zarówno jelitowe, jak i pozajelitowe. Do lat 70-tych, u pacjentów celiakię podejrzewano na podstawie symptomów klinicznych takich jak biegunka, złe wchłanianie pokarmu czy utrata wagi. Choroba ta była uznawana za rzadką; jej występowanie szacowano na 0,03% w skali światowej. Z czasem jednak coraz częściej zaczęto rozpoznawać tę chorobę u dorosłych cierpiących na wiele nietypowych objawów, a także przypadki bezobjawowe. Wraz z odkryciem wielorakich postaci choroby, a także wynalezieniem bardzo specyficznych i dokładnych testów serologicznych przeciw endomysium i transglutaminazie tkankowej, zaobserwowano trend wzrostowy występowaniu celiakii. Co więcej, testy umożliwiły badanie populacji na skalę masową i okazało się, że celiakia występuje średnio u 1% ludzi w Europie i Stanach Zjednoczonych.
Zwiększona częstotliwość wykrywania celiakii spowodowała debatę nad tym, czy wynika to z prawdziwego wzrostu liczby chorych czy po prostu z lepszego wykrywania choroby. Intrygujące jest, że taki sam wzrost zachorowań był zauważalny w przypadku cukrzycy typu 1, innych chorób autoimmunologicznych i alergii. Aby ocenić zmiany występowania celiakii w czasie, postanowiliśmy określić to na podstawie badañ wykonanych w latach: 1978-80 i 2000-01. Najpierw określiliśmy klinicznie ilość chorych w obu grupach, a następnie przebadaliśmy wszystkich używając bardzo dokładnych testów, aby wykryć przypadki wtedy niezdiagnozowane. Dodając do siebie liczbę przypadków zdiagnozowanych klinicznie oraz wykrytych przez nas badaniem przesiewowym-wcześniej niewykrytych otrzymaliśmy całkowite występowanie choroby w 2 grupach ludzi badanych w odstępie 20 lat. Naszą hipotezą jest, że mamy do czynienia z prawdziwym wzrostem częstotliwości zachorowañ.

Badania populacji
Występowanie celiakii w populacji postanowiliśmy określić na podstawie badań przeprowadzonych na 2 przekrojowych grupach reprezentujących dorosłych ludzi w Finlandii w 2 różnych punktach czasowych. Pierwsze przeprowadzone w Finlandii badania, Mini-Finland Health Survey, były przeprowadzone w 1978-1980. Wzięto do nich reprezentatywną próbę 8000 ludzi spośród populacji Finów mających powyżej 30 lat. Próbę osób badanych wybrano z 40 różnych części kraju. Badani uczestniczyli w wywiadzie zdrowotnym, kwestionariuszu, badaniach krwi i klinicznym badaniu przez lekarza. Odsetek uczestnictwa wynosił 90% (7217 osób). Drugie narodowe badanie odbyło się w latach 2000-2001 i przeprowadzone zostało przez epidemiologów na populacyjnie reprezentatywnej grupie. Jednym z celów tego badania było określenie zmian zachodzących w stanie zdrowotnym narodu od momentu badań Mini-Finland Health Survey w latach 1978-80. Doświadczenie w latach 2000-2001 było bardzo podobne: badano 8028 ludzi z 80 regionów Finlandii; badanie zawierało: wywiad, kwestionariusz, mierzenie i badanie lekarskie. Wzięło w nim udział 84% z wybranych osób (odsetek uczestnictwa).

Oszacowanie występowania celiakii
Wcześniej zdiagnozowani pacjenci z celiakią
Wszyscy uczestnicy Mini-Finland Survey z 1978-80 byli pytani czy cierpią na choroby chroniczne, natomiast w badaniu przeprowadzonym w 2000 roku pytano także czy znaleziono u nich dermatitis herpetiformis, które jest także formą celiakii. Kryteriami dla celiakii były: atrofia kosmków z hiperplazją krypt jelitowych jelita cienkiego oraz poprawa po wprowadzeniu diety bezglutenowej.

Badanie wcześniej nie wykrytej celiakii
Pobrane podczas ówczesnych badań próbki krwi, które zostały zamrożone w -20st C dla dalszych analiz, postanowiliśmy ponownie przebadać na obecność przeciwciał z klasy IgA transglutaminazy tkankowej (Eurospital S.p.A, Triest, Włochy). Łącznie przebadaliśmy 13 395 próbek używając techniki ELISA, z ludzką rekombinowaną transglutaminazą tkankową jako antygenenem

Całkowita ilość przypadków celiakii
W obu grupach badanych całkowitą liczbę chorych na celiakię obliczono dodając wcześniej już zdiagnozowanych celiaków, pacjentów z dermatitis herpetiformis, a także dotychczas niezdiagnozowane przypadki.

Występowanie zdiagnozowanych na celiakię przypadków znacznie wzrosło w ciągu ostatnich dwóch dekad: w latach 1978-80 w badanej grupie wykryto tylko 2 pewne przypadki, w porównaniu do 32 w latach 2000-01. Całkowite występowanie celiakii wzrosło z 1,05% w latach 1978-80 (2 przypadki wtedy zdiagnozowane + 74 zdiagnozowane dopiero w czasie naszych badań lepszymi metodami), do 1,99% w 2000-01 (32+92). Wśród mężczyzn liczba ta wzrosła od 0,65% do 1,65%, a u kobiet od 1,40% do 2,29%. Najwięcej uprzednio niezdiagnozowanych przypadków było w starszym wieku.

Nasze odkrycia po raz pierwszy wskazują, że całkowita zapadalność na celiakię wzrasta wraz z upływem czasu. W Finlandii, w badanym okresie liczba ta się prawie podwoiła – 1,05% w 1978-80 i 1,99% w 2000-01. Wzrost obserwujemy u obu płci i w każdym wieku. Wagę naszych badań pogłębiają takie czynniki jak:

• grupy, które badaliśmy były duże i reprezentujące całe społeczeństwo,

• większa część próby wzięła udział w badaniu,

• stosowaliśmy podobne metody badawcze i metody badań serologicznych.

Niewykrytych wcześniej celiaków zdiagnozowaliśmy na podstawie przeciwciał przeciwko endomysium bez biopsji jelita cienkiego, tak jak to wówczas było robione w dużych badaniach przesiewowych w USA i Europie. Test użyty przez nas był standaryzowany i zatwierdzony w Europie, a jego specyficzność powtarzalnie osiągała 100%. Teoretycznie, istnieje możliwość fałszywie pozytywnych przypadków w obu badanych grupach, jednakże praktycznie znalezienie prawdziwego takiego przypadku jest rzadkością. Niejednorodność patologii śluzówki może błędnie prowadzić do wyłączenia celiakii z rozpatrywań, a przypadek fałszywie pozytywnych przeciwciał przeciwko endomysium w rzeczywistości wskazuje na fałszywie negatywną histologię. W dodatku, przypadki pozytywnych przeciwciał przeciwko endomysium z normalną strukturą kosmków, przejawiają zanik kosmków i hiperplazję krypt jelitowych w późniejszym życiu. Ci pacjenci bez zmian patologicznych śluzówki także mogą odczuwać korzystne zmiany po przejściu na dietę bezglutenową. Co więcej, została wykazana wysoka zgodność pomiędzy pozytywnością przeciwciał endomysialnych, a genotypem HLA – DQ2, DQ8 , nie bacząc na histologię śluzówki jelita cienkiego. Jako że zsumowana wrażliwość przeciwciał endomysialnych u dorosłych wynosi 90%, to nie możemy całkowicie wykluczyć możliwości wystąpienia przypadków celiakii, u których wyniki przeciwciał endomyzium były negatywne. Dlatego obliczona przez nas częstotliwość występowania celiakii mogła być trochę zaniżona
Odkryliśmy niespodziewanie dużo pozytywnych wyników przeciwciał przeciw transglutaminazie tkankowej w surowicach pobranych w latach 1978-80. Przeciwciała te nie były używane w liczeniu występowania celiakii. Najbardziej prawdopodobnym wytłumaczeniem faktu, że testy na przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej świadczyły o pozytywnych wynikach w wypadku chronicznych chorób wątroby lub serca, a towarzyszącej im celiakii nie, musi być to, że stara surowica ulegała koncentracji, dając efekt w zwiększonej gęstości optycznej w metodzie ELISA i mało pozytywnych przypadków.
W badanym przez nas okresie ilość klinicznie zdiagnozowanych i potwierdzonych biopsją przypadków wzrosła parokrotnie. Liczby zdiagnozowanych: 0,03% w 1978-80 i 0,52% w 2000-01 zgadzają się z poprzednimi fińskimi badaniami. Wzrost występowania zdiagnozowanej celiakii bardzo pasuje do stwierdzenia: im większa świadomość choroby, tym większe jest użycie przesiewowych testów serologicznych i duża dostępność do endoskopii z rutynową biopsją jelita cienkiego. Jednak pomimo lepszej wykrywalności, w 2000-01, 74% chorych wciąż pozostało niezdiagnozowanych. Znajdowanie tych przypadków pozostaje wyzwaniem dla lekarzy. Z drugiej strony, potrzeba wykrywania wszystkich przypadków musi zostać udowodniona w przyszłych badaniach.
Duży wzrost zachorowań na celiakię nie może być kojarzony ze zmianami genetycznymi, ale raczej z czynnikami środowiskowymi. Przyczyny tak znacznego wzrostu zachorowalności w znacznej mierze pozostają nieznane. Wg hipotezy higieny, wzrost chorób autoimmunizacyjnych wynika z redukcji zachorowañ na infekcje. Wczesnodziecięce infekcje lub ustabilizowanie naturalnej flory jelitowej powinno zmniejszać nadmierne reakcje ze strony układu immunologicznego i hamować choroby autoimmunizacyjne. Jak dotąd, badanie wpływu czynników środowiskowych mających wpływ na rozwój celiakii ogranicza się do odżywiania niemowląt. Najlepsze dostępne dane sugerują, że wprowadzanie małych ilości glutenu powinno się odbywać w 4-6 miesiącu, wtedy kiedy jeszcze karmienie piersią powinno chronić przed celiakią, aczkolwiek wyniki powyższych badañ wciąż są nie do koñca pewne (badanie Prevent CD). Jednak z drugiej strony takie zmiany mogą tylko opóźnić kliniczną manifestację celiakii, ale nie zahamują zachodzących w jelicie cienkim zmian patologicznych

Aby zminimalizować efekt zmienionej wykrywalności w czasie, w obliczaniu całkowitego występowania celiakii, dodaliśmy do siebie zdiagnozowanych i niewykrytych wcześniej chorych na celiakię. Jednakże prawdopodobne jest, że zmiany całkowitego występowania celiakii zależą od okresowych oraz ciągłych czynników środowiskowych. Nie możemy być pewni, że śmiertelność celiakii pozostawała taka sama w czasie, co mogło mieć wpływ na badaną grupę. Nasze wyniki częściowo może tłumaczyć fakt, że niektórzy chorzy mogli już umrzeć z powodu celiakii, zanim dotrwali do czasu naszych badań. Raczej jednak nie jest to duży efekt, gdyż nie nastąpiły żadne drastyczne zmiany śmiertelności w ciągu tych 20 lat. Dlatego też, konkludując, w Finlandii nastąpił zauważalny wzrost zachorowań na celiakię, który nie może być przypisywany lepszej wykrywalności choroby – jest to realny wzrost, a identyfikacja czynników mających na to wpływ wciąż pozostaje tematem do dalszych badañ.
Źródło: S. Lohi, K. Mustalahti, K. Kaukinen, et al.: Increasing prevalence of coeliac disease over time. Aliment Pharmacol Ther.,2007 Nov 1;26(9):1217-25.